劍橋研究學(xué)者為基因突變過(guò)程“建?！?，或將推翻達爾文的隨機突變理論

科學(xué)家對生物基因的突變原因的探索，將會(huì )推動(dòng)未來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的進(jìn)步。

近日，劍橋巴布拉罕研究所分子生物學(xué)和遺傳學(xué)專(zhuān)家Jonathan Houseley領(lǐng)導的一個(gè)研究小組提出，在酵母研究上，研究人員可以控制酵母基因組的基因突變，尤其是對基因組中具有很強適應能力的基因的控制。

背景

在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，進(jìn)化生物學(xué)家對突變的解釋各執一詞，有人表示，突變只是生物在進(jìn)化過(guò)程中自我修復后遺留的些微次要結果；而另有一些研究人員表示，突變率本身的增加是一種演變的結果，有助于生物在壓力環(huán)境下更快地形成有利于生存的特性。

在眾多實(shí)驗室的研究中，出于由簡(jiǎn)至繁的研究思路考慮，研究人員采取的研究對象都為單細胞生物。

說(shuō)到生物學(xué)上的突變，不得不提到1944年的一件小事，當時(shí)哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)博士生Evelyn M. Witkin偶然間犯了一個(gè)錯誤，她在紐約冷泉港實(shí)驗室的第一次實(shí)驗中，不小心將紫外線(xiàn)光調至過(guò)亮，以導致數百萬(wàn)的大腸桿菌死亡。但當她檢查培養基時(shí)，其中有一個(gè)培養基，里面有四個(gè)大腸桿菌存活了下來(lái)并在繼續生長(cháng)。

接下來(lái)的二十年間，Witkin一直在研究這些突變體什么時(shí)候出現以及為什么出現，因此Witkin在SOS反應的相關(guān)研究上獲得了一定的成就，但她尚未解決最初提出的問(wèn)題。

其中，SOS反應，又稱(chēng)應激反應，由克羅地亞人 Miroslav Radman 在1975年發(fā)現和命名，是指染色體DNA受到嚴重損傷時(shí)細胞做出的應激反應。

當DNA分子嚴重損傷時(shí)，正常的復制和修復系統無(wú)法完成DNA的復制，此時(shí)會(huì )啟動(dòng)應急反應。在這種情況下，多種基因被誘導表達，其中1個(gè)拷貝的UmuC和2個(gè)拷貝的被截短的UmuD主要組成 DNA聚合酶Ⅴ，后者可在DNA模板有切口的區域催化DNA復制。

SOS反應包括誘導DNA損傷修復、誘變效應（在DNA受到損傷或復制系統受到抑制的緊急情況下，生物發(fā)生突變將有利于其生存）等。該現象廣泛存在于原核和真核生物中，主要包括DNA的修復和產(chǎn)生變異。

一直以來(lái)，科學(xué)家們努力探尋，但始終無(wú)法得出生物出現突變的原因，更不敢妄想對基因的突變過(guò)程進(jìn)行控制。

突破

此次，不同于其他人提出的“突變是隨機的”等宏大的研究觀(guān)點(diǎn)，Houseley選擇采用定性加定量的方式，對特定種類(lèi)的突變體進(jìn)行研究和控制。

2015年，在酵母細胞的研究上，Houseley及其研究團隊發(fā)現，酵母細胞正在驅動(dòng)核糖體的部分基因拷貝數的變異。雖然研究團隊表示尚無(wú)法證明這種變異是細胞對環(huán)境變化的有針對性的適應性反應，然而他們發(fā)現，當環(huán)境中的營(yíng)養物質(zhì)豐富時(shí)，且蛋白質(zhì)需求更高時(shí)，酵母細胞會(huì )催生更多的核糖體基因拷貝。

因此，Houseley制造了相似的環(huán)境機制，以檢測該環(huán)境是否會(huì )讓酵母細胞有類(lèi)似的行為。

Houseley

實(shí)驗中，研究團隊專(zhuān)注研究基因CUP1，該基因可以幫助酵母細胞抵制環(huán)境中銅的毒性對其的傷害。結果發(fā)現，隨著(zhù)環(huán)境中銅的增加，細胞中的CUP1基因的拷貝數會(huì )增加。但總體來(lái)看，大多數細胞的基因拷貝數的增加量沒(méi)有太大變化，有明顯變化的酵母細胞數約占總數的10%。

但研究團隊表示，這個(gè)實(shí)驗也許只是巧合，并不能證明一定是環(huán)境中的銅引起該基因的突變。

為了讓環(huán)境中特定因素可以引發(fā)突變這一猜想成為必要條件，研究人員巧妙得設計了一種新型的CUP1，使其只受半乳糖影響。實(shí)驗結果表明，該新型基因的拷貝數隨著(zhù)環(huán)境中半乳糖的量的變化而變化，這一發(fā)現也并非巧合。

推進(jìn)

目前，在已有的基因工程研究中，突變過(guò)程的機理一致被認為是：當細胞在進(jìn)行DNA復制時(shí)，突變基因的拷貝會(huì )停止。而通常停止后會(huì )重新開(kāi)始，即便不能重新開(kāi)始，該拷貝過(guò)程也會(huì )接著(zhù)已有的部分繼續拷貝，但在這種情況下，細胞有時(shí)會(huì )意外刪除基因序列或者拷貝過(guò)多。

故而，現有的實(shí)驗室研究團隊一致認為是基因組中基因位置的變化直接導致了細胞的重大變異。

但是，Houseley和他的團隊認為，雖然這些因素的組合影響使得大家認為拷貝過(guò)程中的錯誤是影響到基因變異的主要因素，但其實(shí)這一現象實(shí)質(zhì)上更有可能是在說(shuō)明，拷貝數是影響突變的主要因素。

不過(guò)對于這一猜想，研究團隊尚在研究證明中。

Houseley表示，我們的研究就是基于達爾文提出的隨機突變，找到影響突變的確切因素，定量分析和引導基因的突變。

總結

對于Houseley的工作，賓夕法尼亞大學(xué)的生物學(xué)家Paul Sniegowski評價(jià)道：“他的工作與該領(lǐng)域的適應性突變爭議相關(guān)，試著(zhù)定量分析來(lái)證明突變這一不確定現象的確定控制因素是非常棒的想法。但是要想挑戰傳統的進(jìn)化理論，他們還需做大量的測試，通過(guò)創(chuàng )建一個(gè)理論模型來(lái)表明突變的演化過(guò)程。”

對此，Houseley表示，正在努力，研究階段尚處于早期階段。

雖然尚處于嘗試證明階段，但Houseley的想法十分大膽，若研究成功，未來(lái)將會(huì )改寫(xiě)現有的進(jìn)化理論，也為未來(lái)基因研究、醫學(xué)治療等方面，尤其是癌癥的控制治療，帶來(lái)無(wú)法想象的顛覆。

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