從有強迫行為的狗出發(fā)，研究人員找到8000萬(wàn)強迫癥患者的突變基因

很多時(shí)候我們以為是心理作用產(chǎn)生的強迫癥行為，其實(shí)和我們的基因突變有很大的關(guān)聯(lián)。

“每天早上出門(mén)前都在腦海里上演一遍如果門(mén)沒(méi)鎖，燃氣沒(méi)關(guān)的后果，然后離家后又返回確認門(mén)是不是鎖好。”

“反復的洗手、保證特定物品以直線(xiàn)擺放、反復檢查是否在停車(chē)后鎖車(chē)、離開(kāi)房間之前觸摸某個(gè)物品特定的次數、以特定的方式走路，比如只踩特定顏色的地磚或有規律地爬樓梯，比如總是以同一只腳結束上下樓的動(dòng)作。”

這些都是強迫癥的一種反應，很多時(shí)候我們以為是心理作用產(chǎn)生的強迫癥行為其實(shí)和我們的基因突變也有很大的關(guān)聯(lián)。

最近，英國《nature communication》雜志上的一篇遺傳學(xué)論文報告指出：

“科學(xué)家成功鑒別出與強迫癥（OCD）相關(guān)的人類(lèi)基因變異，找到了受這些變異影響的基因及神經(jīng)通路。分離和表征這些基因，將幫助我們理解這種疾病背后的生物學(xué)，進(jìn)而建立有效治療方案。”

從狗的強迫行為出發(fā)研究人類(lèi)的強迫癥

強迫癥，其實(shí)屬于焦慮癥的一種，罹患強迫癥的人會(huì )陷入一種無(wú)意義、且令人沮喪的重復的想法與行為當中。

下面一組圖，如果被強迫癥看到肯定會(huì )渾身難受，但是有這種心理癥狀的人并不會(huì )產(chǎn)生強迫癥行為，只是屬于有強迫思想的人，他們也無(wú)需進(jìn)行藥物治療。

然而，很多情況下，對于一些患有強迫癥的人，他們會(huì )陷入到由強迫想法引發(fā)的無(wú)意義、重復的行為中，最終引發(fā)抽搐、焦慮，甚至是自殺的行為。

據統計，全世界大約有8000萬(wàn)人受到強迫癥的影響，但是目前在生物學(xué)上對其仍然知之甚少，所以美國哈佛——麻省理工博德研究所的研究團隊決定從基因切入到強迫癥的研究。

在具體的實(shí)驗中，他們采取了一種獨特的方法：在狗和老鼠身上去尋找和強迫癥相關(guān)的基因，同時(shí)也包括一些出現在人類(lèi)自閉癥患者身上的基因。通過(guò)多組基因的研究來(lái)縮小識別范圍。

為什么會(huì )選擇狗和老鼠作為樣本研究對象呢？

Broad Institute的遺傳學(xué)家，該研究的主要作者Hyun Ji Noh表示，“有許多自然發(fā)生的狗病，特別是精神疾病，與人類(lèi)疾病非常相似。”她認為其他物種的研究為他們提供了更多關(guān)于大腦中可能導致強迫癥因素的信息。

在實(shí)驗的過(guò)程中，他們還發(fā)現狗和人類(lèi)一樣，也會(huì )出現一些強迫行為，比如一直追著(zhù)咬自己的尾巴，或者追著(zhù)自己的陰影跑。

最終，研究人員發(fā)現大約有608個(gè)基因可能與和強迫癥相關(guān)。

和強迫癥相關(guān)的四個(gè)基因

為了找出這608個(gè)基因中哪一個(gè)與強迫癥有關(guān)，Noh對比研究了592位強迫癥患者和560名無(wú)強迫癥癥狀的患者，分析結束時(shí)發(fā)現只有四種基因在強迫癥患者中以突變形式反復出現：NRXN1、HTR2A、CTTNBP2和REEP3。

這些基因在與強迫癥關(guān)聯(lián)的神經(jīng)通路中起作用，包括血清素和谷氨酸鹽信號傳遞及突觸聯(lián)系——它們很可能正是潛在的藥物作用靶點(diǎn)。

備注：所有四個(gè)候選基因在突觸中起作用，并通過(guò)先前在三種物種中的研究與OCD中涉及的蛋白質(zhì)相互作用。（人，狗和鼠標分別標有上標h，d和m。 本研究中確定的基因以紅色顯示， 實(shí)線(xiàn)表示直接相互作用，虛線(xiàn)表示間接相互作用。）

具體而言，研究人員發(fā)現NRXN1的變體可能會(huì )改變其結合其他突觸蛋白的能力。其中，突觸蛋白將神經(jīng)元連接在一起，對于通過(guò)大腦傳遞信號至關(guān)重要。

另外，他們還還發(fā)現CTTNBP2和REEP3的變異實(shí)際上并沒(méi)有改變由這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，而是影響基因調控（制造多少蛋白質(zhì)）。這些“調控”變體破壞基因附近的轉錄因子（調節體內基因表達的蛋白質(zhì)）的結合。

Noh進(jìn)一步解釋了在這四個(gè)基因中，雖然OCD患者中出現了很多突變，但健康人群中卻沒(méi)有出現突變。

換句話(huà)說(shuō)，這四個(gè)基因可能在強迫癥的生物學(xué)中起著(zhù)關(guān)鍵的作用。不過(guò)，這四個(gè)基因中有一個(gè)發(fā)生突變也并不意味著(zhù)你也會(huì )患上強迫癥。

為強迫癥的治療提供一些新的線(xiàn)索

據研究人員之一的遺傳學(xué)家Karlsson表示，“其實(shí)已經(jīng)有一些研究找到了和強迫癥相關(guān)的基因，但是他們從來(lái)沒(méi)有達到統計學(xué)的意義。”

目前，對于一些患有重度強迫癥的患者來(lái)說(shuō)，通常有藥物治療和心理治療兩種方式，而這次新發(fā)現的生物基因可以為強迫癥的治療提供一些新的線(xiàn)索。

Noh對外解釋了這次研究的幾個(gè)變革性意義：

（1）我們使用一種新的比較方法，使用來(lái)自狗，小鼠和人類(lèi)的研究樣本，這種方法使我們能夠專(zhuān)注于最有可能在OCD中最重要的608個(gè)基因，而不是測試人類(lèi)基因組中所有的20,000個(gè)基因。

（2）由于我們關(guān)注的是608個(gè)基因，而不是整個(gè)基因組，所以我們不僅可以研究基因組的蛋白質(zhì)編碼區域，而且還可以研究非編碼調控區域，其中預計會(huì )有許多與精神疾病相關(guān)的遺傳變異。

而測序全基因組是非常昂貴的，所以許多研究通過(guò)制造蛋白質(zhì)的部分基因組進(jìn)行測序來(lái)降低成本，并跳過(guò)了調控區域。而這次研究發(fā)現的兩個(gè)基因CTTNBP2和REEP3包含了調控區域，而不僅僅是蛋白編碼區域。

（3）我們的研究提供了強迫癥神經(jīng)生物學(xué)的見(jiàn)解。我們確定了與強迫癥相關(guān)的四個(gè)基因，所有這些基因都與大腦突觸中的功能有關(guān)，這表明突觸受損可能在OCD中起作用。

最后

Hyun Ji Noh表示，因為現在的研究還是比較少，所以目前只能發(fā)現4個(gè)相關(guān)基因，他們后續啟動(dòng)了一個(gè)名為“Darwin's Dogs”的公民科學(xué)計劃，這個(gè)計劃需要一些擁有強迫行為的狗報名，目前已經(jīng)有超過(guò)14000只狗報名。

同時(shí)，Jim Crowley博士還成立了NORDiC聯(lián)盟，專(zhuān)注于對人類(lèi)強迫癥行為進(jìn)行大規模研究，將此前從狗和人身上得出的分析結果結合起來(lái)，尋找更多涉及到強迫癥的基因。

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