兩團隊在《自然》上發(fā)布重要抗癌研究成果，消化系統腫瘤或有望治愈

在細胞水平以及模型小鼠身上證實(shí)，WRN和MSI是合成致死的“好搭檔”。

日前，來(lái)自英國Wellcome Sanger Institute團隊，以及美國B(niǎo)road Institute和Dana-Farber癌癥研究所聯(lián)合團隊，在頂級期刊《自然》上發(fā)表重要研究成果。

癌癥每年威脅數千萬(wàn)人的生命健康，而盡管人類(lèi)與癌癥之間的斗爭持續了數千年，但找到治療癌癥的方法其實(shí)非常有限，新藥研發(fā)也是困難重重，由于科學(xué)家們對于癌癥的了解有限，以至于很難找到有效的治療靶點(diǎn)。

究竟有多難呢？

根據一組數據統計顯示，每開(kāi)發(fā)一種抗癌新藥耗費的資金在10-20億美元之間，并且盡管如此，仍有90%以上的化合物倒在臨床研究環(huán)節。在設計合成藥物之前，找到合適有效的靶點(diǎn)非常重要。

圖 | Mathew J. Garnett（左）和Kosuke Yusa（右）

本次由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa領(lǐng)銜的團隊，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，敲掉了橫跨30個(gè)癌種的324種癌細胞系中的18009個(gè)基因，這讓癌細胞生長(cháng)不可或缺的基因被發(fā)現，其中628個(gè)基因是非常有潛力的抗癌靶點(diǎn)。與此同時(shí)，他們還基于自己開(kāi)發(fā)的評價(jià)體系給這628個(gè)基因評了優(yōu)秀等級，生成了一份“癌細胞死亡名單”。

圖 | 癌細胞死亡名單

具體來(lái)說(shuō)，經(jīng)過(guò)初步篩查，Garnett和Yusa團隊得到了不少目標基因，但初步結果不能得知哪些基因更適合作為抗癌靶點(diǎn)，于是其又開(kāi)發(fā)出了一個(gè)計算框架，在這個(gè)框架上整合多個(gè)證據線(xiàn)為每個(gè)基因分配一個(gè)從0到100之間的優(yōu)先級分數。然后進(jìn)一步分析排除有潛在毒性的靶點(diǎn)后，終于生產(chǎn)了包括628個(gè)基因的“獵殺癌細胞基因名單”。

其中有457個(gè)只出現一種或者兩種癌癥類(lèi)型當中，而且這些基因里面，有120個(gè)至少有一個(gè)相關(guān)聯(lián)的生物標志物，因此它們成為藥物靶點(diǎn)的可能性要更大一些。

研究人員又將這628個(gè)靶點(diǎn)分成了1、2、3組，其中1組有40個(gè)基因，它們往往已經(jīng)有獲批藥物，或者有藥物正在開(kāi)展臨床研究；2組有277個(gè)基因，這些目標靶點(diǎn)沒(méi)有藥物，但有基礎研究證明，它們的確有潛力；3組則包含了311個(gè)靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)目前沒(méi)有在研藥物，甚至連支撐的證據都很少見(jiàn)，這是全新的發(fā)現。

圖 | Adam J. Bass

另外一支由Adam J. Bass和Francisca Vazquez領(lǐng)導的研究團隊，基于兩個(gè)大型數據庫，專(zhuān)門(mén)給MSI（微衛星不穩定）找“合成致死”的基因。

結果他們發(fā)現WRN基因（編碼一種DNA螺旋酶）非常關(guān)鍵。其在小鼠模型中證實(shí)WRN和MSI直接的合成致死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發(fā)現暗合。

Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊為了驗證Garnett和Yusa團隊的新發(fā)現，其從2組中取出一個(gè)WRN靶點(diǎn)和對應的標志物MSI做了一個(gè)小驗證。結果在細胞水平以及模型小鼠身上證實(shí)，WRN和MSI是合成致死的“好搭檔”。

據了解，Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊受到PARP抑制劑合成致死抗癌的啟發(fā)，其從一開(kāi)始認定MSI是個(gè)好標志物，因此希望能夠從癌細胞的基因中找到與MSI有合成致死效果的新靶點(diǎn)。

其將目標聚焦在了現成的癌癥基因組研究數據庫上，一個(gè)叫DepMap，是個(gè)CRISPR-Cas9基因敲除數據庫；另一個(gè)叫Project DRIVE，是個(gè)RNA沉默數據庫。沒(méi)過(guò)多久他們就發(fā)現，73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開(kāi)WRN，相反的，在沒(méi)有MSI的癌細胞中，WRN被敲除或者沉默并不影響癌細胞的生長(cháng)。

這是典型的抗癌靶點(diǎn)。

圖 | WRN與MSI之間的關(guān)系

為了進(jìn)一步證明WRN與MSI之間的合成關(guān)系，研究人員先在癌細胞系中沉默了WRN的表達，確定WRN對存在MSI癌細胞的重要性，隨后其在小鼠模型上證實(shí)抑制WRN能夠顯著(zhù)緩解小鼠MSI癌癥的生長(cháng)。此外，他們也在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實(shí)，攜帶MSI的結腸癌對WRN有極強的依賴(lài)性。

要知道，錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修復相關(guān)基因發(fā)生突變，DNA在復制過(guò)程中發(fā)生的錯誤就無(wú)法及時(shí)修復，MSI就出現了，這是癌癥發(fā)生的原因之一。

目前，攜帶MSI的癌癥患者有藥可用，FDA也已經(jīng)批準PD-1抗體用于MSI腫瘤的治療，但其實(shí)只有一小部分患者能夠獲益，因為大部分患有MSI的患者對于PD1-抗體是不響應的。而MSI在消化系統腫瘤尤其是肝癌、胃癌、腸癌，以及子宮內膜癌中占比是比較高，很大一部分患者的疾病仍然難以治愈。

本次科研團隊發(fā)現的WRN顯然讓這部分患者有了新的希望，并且一旦成藥后，隨用的伴隨診斷也會(huì )非常簡(jiǎn)單，只需要用普通的PCR的方法即可完成檢測。

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