點(diǎn)內科技：基于3D深度學(xué)習自動(dòng)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)，預測精準度超過(guò)傳統影像組學(xué)

點(diǎn)內科技與多單位聯(lián)合研究成果《基于3D深度學(xué)習自動(dòng)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)》登上Cancer Medicine封面。

2019年7月，國際期刊CancerMedicine以封面文章的形式，刊登了點(diǎn)內科技、復旦大學(xué)附屬華東醫院、上海交通大學(xué)等多單位的最新聯(lián)合研究成果，《基于3D深度學(xué)習自動(dòng)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)》，研究顯示預測精準度超過(guò)傳統影像組學(xué)。

基于3D深度學(xué)習自動(dòng)預測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)，預測精準度超過(guò)傳統影像組學(xué)

肺癌是腫瘤相關(guān)死亡的首因[1]，肺癌患者中80%為非小細胞肺癌（NSCLC），腺癌為其最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[2]。近數十年來(lái)基于基因組學(xué)而發(fā)展的針對驅動(dòng)基因的靶向治療，如靶向特定表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼、靶向ALK基因的TKI 克唑替尼等，已成為肺癌精準醫學(xué)不可或缺的重要組分[3]。然而，對于無(wú)EGFR突變或非ALK陽(yáng)性的肺癌患者，靶向治療卻并無(wú)臨床獲益，有時(shí)還可能導致PFS縮短以及不必要的醫療支出[4]，因此，選擇靶向藥物前需要提前明確驅動(dòng)基因狀態(tài)。此外，EGFR TKI治療期間可能出現EGFR T790突變而導致耐藥，出現病情進(jìn)展，因此，也需要動(dòng)態(tài)監測相關(guān)基因的突變狀態(tài)以調整治療藥物[5]。

對活檢或外科手術(shù)切除后的樣本進(jìn)行突變檢測是明確EGFR突變類(lèi)型的標準手段，但取樣的侵入性、為監測治療所必須的反復取樣等問(wèn)題，以及DNA質(zhì)量不佳、腫瘤異質(zhì)性、患者床位周轉時(shí)間、檢測費用等諸多難題限制了分子檢測的推廣，也一定程度上影響了肺癌精準醫療在臨床實(shí)踐中的推廣規模[6-9]。

腫瘤的表型源于特定的基因型，因此，通過(guò)甄別特定表型來(lái)預測基因型是一種潛在可行的手段。已有研究顯示，特定的影像組學(xué)特征與EGFR突變類(lèi)型相關(guān)[10,11]。然而，傳統影像組學(xué)面臨諸多挑戰，如在檢測、分隔、提取特征等過(guò)程中大量依賴(lài)手工操作，費時(shí)費力；不同讀片者之間的可復制性較低。

近年來(lái)以深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )為代表的深度學(xué)習在醫學(xué)圖像計算方面顯示出令人難以置信的優(yōu)越表現，并在很大程度上降低了人工操作的必要性。此前，點(diǎn)內科技聯(lián)合復旦大學(xué)附屬華東醫院和上海交通大學(xué)SJTU-UCLA機器感知與推理聯(lián)合研究中心等利用3D深度學(xué)習技術(shù)，成功證明了3D深度學(xué)習在預測肺腺癌侵襲性方面的有效性和效能，準確率高達88%[12]。受其鼓舞，點(diǎn)內科技再次與華東醫院李銘、Hua Yanqing團隊、以及上海交通大學(xué)SJTU-UCLA機器感知與推理聯(lián)合研究中心、上海第十人民醫院、同濟大學(xué)同濟醫院等合作，探索了3D深度學(xué)習在基于CT影像預測EGFR突變方面的潛能。研究結果近期發(fā)表于 Cancer Medicine (IF=3.2,TowardautomaticpredictionofEGFR mutationstatusinpulmonaryadenocarcinomawith3Ddeeplearning)，華東醫院李銘、滑炎卿教授為論文的共同通訊作者，華東醫院趙偉和上海交大楊健程為共同第一作者。

研究流程

研究的影像數據來(lái)自華東醫院CT數據庫（HdH數據庫579例，包括訓練集348例、開(kāi)發(fā)集116例和測試集115例）。為測試所建模型的通用性，從獨立的腫瘤公共影像庫TCIA選取37例肺結節也作為測試集。全部病例均由人工進(jìn)行定位、分割和標記EGFR突變/野生型狀態(tài)。通過(guò)訓練集采用3D DenseNets深度學(xué)習方法訓練，采用強大的數據擴增技術(shù)mixup以提升規范化/正則化（regularization），通過(guò)有監督的端到端學(xué)習模型完成擬合。與此同時(shí)，對全部影像數據進(jìn)行傳統的影像組學(xué)分析，與3D深度學(xué)習對照，計算成對關(guān)聯(lián)系數分析二者的關(guān)聯(lián)性。

結果顯示，3D深度學(xué)習在預測EGFR突變狀態(tài)方面明顯優(yōu)于傳統的影像組學(xué)方法（P=0.021），3D深度學(xué)習對HdH數據庫測試集和公共測試集測試的AUC分別為75.8%和75.0%（表1）。更重要的是，不同于傳統影像組學(xué)要求人工對感興趣的病灶部位進(jìn)行分割，非常耗時(shí)耗力，3D深度學(xué)習的興趣部位與肺結節病變部位有良好的一致性。

研究者對提取的401個(gè)傳統影像組學(xué)特征（上圖A）與從3D DenseNets提取的114個(gè)深度學(xué)習影像組學(xué)特征（上圖C）進(jìn)行分析發(fā)現，3D深度學(xué)習方法提取的特征較通過(guò)人工提取的特征更具代表性，因此聚類(lèi)分析的結果更佳。研究首次用矩陣的方法進(jìn)一步比較了深度學(xué)習特征與傳統影像組學(xué)特征（上圖B），分析發(fā)現，深度學(xué)習特征與傳統影像學(xué)之間存在著(zhù)強關(guān)聯(lián)，從分類(lèi)性能的ROC曲線(xiàn)方面，深度學(xué)習特征的敏感性和特異性更高，這說(shuō)明深度學(xué)習通過(guò)增強的影像組學(xué)方式，從魯棒性（robustness）、緊密度（compactness）和表達能力（expressiveness）方面可以發(fā)揮強大的預測效能。

深度學(xué)習系統在各數據庫的預測表現匯總

研究者發(fā)展的這一深度學(xué)習體系實(shí)現了非侵入性、自動(dòng)預測肺腺癌EGFR突變型，從而通過(guò)明確EGFR靶向治療的獲益人群，輔助肺腺癌的臨床治療決策。研發(fā)過(guò)程中整合了近期關(guān)于深度監督學(xué)習的一些進(jìn)展，比如深度連接、mixup技術(shù)等，從而顯著(zhù)降低了過(guò)度擬合等風(fēng)險。由于這一方法因無(wú)需對肺結節進(jìn)行精細的分隔，因此非常節省勞動(dòng)力，同時(shí)，因為采用的學(xué)習算法的增強特性，可望獲得更加穩定的表現。

研究者稱(chēng)，未來(lái)還需進(jìn)一步對成果進(jìn)行驗證，比如本研究EGFR突變是通過(guò)ARMS-PCR檢測的，未來(lái)還需對有二代測序的EGFR突變數據的樣本進(jìn)行驗證；目前的模型僅納入了CT影像信息，未來(lái)還需整合更多的臨床信息如病理、血檢驗結果、蛋白組學(xué)等。

2019年7月刊 CancerMedicine封面

關(guān)于點(diǎn)內科技

點(diǎn)內科技成立于2016年4月，是一家創(chuàng )新型高科技企業(yè)，總部位于中國上海。公司核心管理團隊均來(lái)自世界500強制藥及醫療設備企業(yè)；核心技術(shù)團隊實(shí)力雄厚，多位核心研究人員為國家中組部千人計劃成員和美國科學(xué)家榮譽(yù)協(xié)會(huì )( Sigma ⅪSociety)會(huì )員。

此外，公司匯聚了一批人工智能行業(yè)、深度學(xué)習領(lǐng)域及醫療行業(yè)的資深專(zhuān)家學(xué)者，通過(guò)國內肺部專(zhuān)科醫院和大三甲醫院近50000例肺部CT數據的訓練，將人工智能與大數據技術(shù)緊密結合，利用部署在地面端的人工智能輔助診斷系統和云端的智能引擎系統，為醫生提供針對肺部結節的早期輔助診斷和治療建議的產(chǎn)品。

2017年，參加“2017天池醫療AI大賽——肺部結節智能診斷大賽”，點(diǎn)內科技從來(lái)自全球的2887支隊伍中脫穎而出，獲得大賽第一名。

2018年8月，點(diǎn)內科技順利獲得國家CFDA醫療器械注冊證（二類(lèi)）。同年，點(diǎn)內科技作為肺結節輔助診斷處理軟件（AI類(lèi)）送檢企業(yè)，參與中檢院主導的肺部結節標準數據庫建立以及AI產(chǎn)品相關(guān)標準制定，或將成為國內首批獲準CFDA三類(lèi)注冊證的AI企業(yè)。

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