全世界首次！西湖大學(xué)成功解析新冠病毒受體ACE2的全長(cháng)結構

解析ACE2全長(cháng)結構將有助于理解冠狀病毒進(jìn)入靶細胞的結構基礎和功能特征，對發(fā)現和優(yōu)化阻斷進(jìn)入細胞的抑制劑有重要作用。

日前，西湖大學(xué)周強實(shí)驗室利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析新冠病毒的受體——ACE2（血管緊張素轉化酶2）的全長(cháng)結構，這也是世界上首次解析出ACE2的全長(cháng)結構，并且相關(guān)研究?jì)热菀呀?jīng)于今日凌晨在預印版平臺bioRxiv上線(xiàn)。

該文第一作者是西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者是西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強。

這一突破的重要性在于，此前科學(xué)家們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現，新冠病毒和SARS病毒一樣，也是通過(guò)識別ACE2蛋白進(jìn)入人體細胞，且ACE2是新冠病毒侵入人體的關(guān)鍵。而在SARS病毒或者新冠病毒侵入人體的過(guò)程中，ACE2就像是“一把鑰匙”，研究人員了解了它，好比打開(kāi)了病毒進(jìn)入細胞的大門(mén)。

具體來(lái)說(shuō)，西湖大學(xué)這次成功解析新冠病毒的受體ACE2的全場(chǎng)結構整個(gè)過(guò)程如下：

首先研究人員先要獲取ACE2蛋白全長(cháng)蛋白，但問(wèn)題在于作為膜蛋白的ACE2難以在體外穩定獲得。不過(guò)周強以及鄢仁鴻他們在文獻中發(fā)現，ACE2與腸道內的一個(gè)氨基酸轉運蛋白BOAT1可以形成復合物，他們認為這個(gè)復合物極有可能穩定住ACE2。

隨后，他們通過(guò)共表達的方式獲得了ACE2與BOAT1優(yōu)質(zhì)穩定復合物，并利用西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺成功解析了其三維機構，分辨率達到2.9埃，對病毒識別非常重要的胞外結構域分辨率達到了2.7埃。

圖 | ACE2-BOAT1復合物結構圖

然后比較ACE2-BOAT1復合物和之前解析復合物（SARS病毒的S蛋白與ACE2的PD結構域的復合物），將兩種復合物通過(guò)PD結構域錨定在一起，具體如下圖：

他們通過(guò)分析ACE2的全場(chǎng)蛋白結構，發(fā)現ACE2以二聚體形式存在，還具有開(kāi)放和關(guān)閉兩種構象變化，但兩種構象均含有與冠狀病毒相互識別的界面。

清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張琳琦表示：“解析ACE2全長(cháng)結構，將有助于理解冠狀病毒進(jìn)入靶細胞的結構基礎和功能特征，對發(fā)現和優(yōu)化阻斷進(jìn)入細胞的抑制劑有重要作用。”

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